科学研究的结果并不总是正确的。用挑剔的眼光审视研究过程，期待一个研究结果能通过不同的方法得以验证。德罗斯滕教授通过分析几篇有关传染、免疫等方面的研究，向大家展示了应该如何看待科学研究成果。

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新冠动态/第三十三期/2020-04-20

科琳娜·亨尼格 (Korinna Hennig)/播客主持人（简称：主持人）

克里斯蒂安·德罗斯滕 (Christian Drosten)/病毒学教授（简称：教授）

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主持人：我想再讨论一下没有症状，或者几乎意识不到症状的感染者。他们总是被研究的对象。因为我们想在上面找到线索，弄清楚到底有多少人是这样。这里有一些新的研究，包括来自意大利的。请带我们跟上这些进展!

教授： 是有这么一项研究，我觉得很有意思。这是在一个叫Vo的小村子里做的。这个研究现在也以预印本的形式发表了。它是由意大利流行病学家与来自伦敦的尼尔‧弗格森（Neil Ferguson）团队合作完成的。这个团队是世界领先的流行病学团队之一。

主持人： 伦敦帝国学院的。

教授： 是的，来自伦敦帝国学院。从这个研究里可以看出一些有趣的东西，特别是无症状感染者的比率。情况是这样的：这是一个只有几百人的小村子，地方不大，意大利第一批病例发生地之一。2月21号出现了一起死亡病例，两天后实施了相当严厉的宵禁。这个研究用了两周的时间，就是说这期间的观察时间相对较短。在这两个星期开始和结束的时候，对几乎全村的人，几乎每个人，因为只有几百人，用PCR各做了一次病毒检测。这里有一个非常有趣的观察，在第一次检测中，各年龄队列的代表性大致相同。每个年龄组里大约有70%、80%的人被实际纳入了测试。结果是，村民中41%的人没有症状。在后来的第二次检查中，有45%的人没有症状。

这一点非常有意思。因为，由于观察时间短，第一次被测试的人和第二次被测试的人之间存在着很强的重叠性。也就是说，同样的人在很大程度上又被检测了一次。而且还被问了两次：你现在有症状吗？你上次有症状吗？上次检查之后，这期间出现过症状吗？因为只间隔了很短的时间，大家都还能记住这些。鉴于这种良好的信息环境，以及很高的检测率，总体讲，在对结果做了很好的统计分析之后，得出了各年龄段的总体平均无症状病例有43.2%。

我对这项研究中数据采集的精准度印象深刻。我相信，从这个数值出发，已经可以做出一些假设。尤其是因为我不相信那里的感染情况会漏掉什么。毕竟在很短的时间间隔内，几乎所有人都做了PCR检测。虽然没有做抗体检测，但检测是如此密集，我是非常非常地看重它。我想，这个数字，在未来的日子里可以用来做些事情。

主持人： 这个是不是甚至更有说服力一些，因为这里做的是病毒直接检测而不是抗体？比如，甘格特（Ganglt）的抗体研究，它开始的时间比较晚。这里因为不确定因素比较少，从而能更好地做推断？

教授： 没有任何测试是完美的。PCR和抗体检测都有其局限性，这是必须考虑进去的。这里也可以做抗体检测。同时，在甘格特也进行了额外的PCR检测。但就范围而言，甘格特研究中的测试自然不像这里。甘格特有更多的居民。在这项研究中，几乎所有居民都接受了测试，出错的空间非常小。而且，正如我们已经讨论过的那样，对甘格特研究，我们实际上根本不知道这些数据。我们知道有初步的报告，但现在必须要等待经过科学处理过的数据出来。

主持人： 等它出来的时候，我们一定会在这个播客里再次研究它。

问个问题，这也是甘格特研究背后的问题，即群体免疫力。我们到底走了多远？我们采取了一些措施，理想的话，能降低人们在不知不觉中被感染的风险。我们又有什么新线索吗？这里有一个来自加利福利亚有关群体免疫力的研究。

教授： 是的，圣克拉拉研究，第一作者是艾冉‧本大卫（Eran Bendavid）。这是在圣克拉拉刚刚做的一个研究，非常快地总结出来了。他做的是对正常人群的抗体研究。其实在讨论中我们经常听到，必须要这样做，必须要做一个横断面研究，看看正常人群中到底有多少人已经有了抗体。也就是说，有多少人被感染了，不管注意到还是没有注意到。因为，这里包括了有症状和无症状的人。

现在这项研究已经完成并发表了。就在这个周末，在专业公众层面引发了不少讨论。还有科学家之后在推特上讨论这件事。我基本在每个地方都能读到这个。我在想，究竟发生了什么事情？他们在说什么呢？然后，我就也去看了一下这个研究。

这个研究做的是：3300人接受了检查和测试。但不是用基于实验室的ELISA检测，这个已经有了一定程度的评估，而是用了一种来自一家公司的快速检测。这家公司就这么直接地把它投放到市场上了。我们在这里已经讨论过，这种形式的检测还没有得到过很好的验证。现在已经有不少人用这个做测试了，而且还是大量的。他们被邀请来做一个不下车的测试。在手指头上扎一下，没有大的采血量，直接用一种孕检棒的形式测一下，看看现在抗体来自什么地方。他们是在 Facebook上发的参与号召。结果是受检者中的1.5%有抗体，就是3330人中的1.5%。

现在，这个数据已经在整体上做了修正。第一个修正是针对年龄组。被测试的年龄组不一定与人口中的年龄分布相同。这一点可想而知，多子女家庭不会带着所有的孩子来参加测试。很多老人不会参加，因为他们不看Facebook，或许还没有车。这意味着，来的更多的是中年人，这一点必须要修正，必须计算出修正系数，才能将其转换成实际人口构成。之后取决于修正因子，实际上，很可能人口中的2.8%带有抗体。

主持人： 来的主要是感兴趣的人，我们在有一期里讨论过这个问题。这些人在此之前不知道怎么跟病毒打上了交道，至少是精神上的，比如说认识什么人。

教授： 是的，这是另外一条。这个我们可能等会儿再单独谈一下。就是说，哪些地方还存在一些大的问号。先让我说一下研究出来的结果。

通过对年龄组的修正，3000个测试人中的2.8%有抗体。从范围上来看不算是个糟糕的研究。其后还对这个结果进行了一个修正。是这样的，他们让先前在实验室里测出的37个已知阳性和30个已知阴性的人也参加了测试。结果发现，这个测试并没有识别出所有的阳性，而是只识别出了68%。就是说，在已经发现的比率上还要再多算一点东西。假如说，用这个测试我们可以识别出70%，那么通过计算就可以得出100%应该是多少，这点应该很容易理解。

还有一种计算方式，就是通过厂家的说明来计算。这个厂家对大约70名患者进行了事前验证，他们认为，就像所有其它厂家有时认为的那样，它们有百分之百的敏感度。厂家说：我们的检测是完全合格的，每一个被测试者都能被识别出来。然后就出现了这种情况：你可以这样算，也可以那样算，完全看你怎么算。从中得出结论是，人口中的阳性为2.5%，或4.2%带修正。这项研究中的最高假设值是4.2%的人口流行率。如果按人口年龄组进行调整最后得出2.8%。

主持人： 流行率是指已经受到过感染的人数。

教授： 是的，没错。就是人群中有抗体的那部分。现在必须说的是，这里还有一个很大的不确定性，也就是这个抗体测试的特异性。这一点在这个研究中没有得到很好的处理。作者虽然试图去做，但结果只是在一个很小的检查组中得出的。我们知道，在实验室做ELISA检测时，人们在这个季节还会有滞后的IgM抗体。这是一类特别贪吃，特别粘稠抗体。现在还会在感冒康复后，在刚刚结束的流感季节后持续。我们必须考虑到与这些感冒冠状病毒感染的交叉反应，其中还要有大约2%的假阳性。

主持人： 这个测试识别出了针对别的抗原的抗体。这就是特异性。

教授： 是的，假阳性结果，指的就是特异性。如果对100个被测人做测试没有产生假阳性，那么特异性就是100%。但假如100个里面有一个是假阳性，那么这个检测的特异性只有99%。目前的2%假阳性率只是一个参考值，是从我的经验和我们自己的验证工作中估算出来的，是我们的经验值。我们必须把这个数字从中减掉。但这个值在测试中很难发现。如果我们现在说，算上这个2%，这个应该在他们对那30个阴性做测试的时候出现。但我看不出这个研究是怎么做的。就是说，我想从100个人中识别出2个，可这里实际上只测了30个。这样就会有风险，从纯随机角度我可能识别出一个，也可能识别不出。至于能否识别出来，完全是一种纯统计分布。在这项研究中，他们测试了30个阴性，没有出来一个假阳性。但这说明了什么？

主持人： 可能碰巧是这样。

教授： 没错，这可能就是个巧合。也就是说，我们不能真的认为，这个测试确实很特异。这里发现的数字很可能还要减去一些东西。很可能实际上达不到4.2%，而是在2%或3%区间内波动。我有意在这里很粗略地说出这个数字。我有意不去把这些数字写在纸上，然后用置信区间来计算。因为，在这点上我根本不想去做。我只想说，作为这项研究的结果，我们得到的，是一个在很低的个位数区间内变动的数字。

这里还可以补充的是其它的失真。比如，还有一个很严重的失真。做这种研究时，其实不能简单地说：志愿者们，出来。当我向人群中的志愿者发出呼吁的时候，走出来的当然是那些最近生病的人，或者知道自己接触过确诊为阳性的人。因为，他们想知道，我是不是也被感染了。就是说，他们不知道，也没察觉到。而那些到目前为止还从没跟病毒打过交道人，既没有生病，也不知道有谁被感染过，这些人会对此漠不关心，也不会去检测。这就出现了一种失真，一种对阳性的认知偏见。它会高估抗体的发生率。这种失真也出现在这个研究里。

出于所有这些原因，我不想在这里去计算准确的数字。只想说，这项研究给出的信息，同时也能被我们所接受的是，抗体的出现率只是一个很低的个位数。这也是我们目前从其他欧洲国家听到的情况。同样在德国，有一批在实验医学领域工作的同行给出了自己的数字。我们自己也运营着一个大型实验室，已经做了几千个ELISA检测。我这里只想给出一种印象，而不是准确的数字：在所有这些情况下，我们会有2%，可能有时会有3%。这里指的不光是德国有实验室并且做过检测的地方。这里还要补充的是，这里面有些必须扣除的东西还没有扣。不存在这样的情况，说是我们已经有了值得一提的群体免疫力。我们根本没有接近群体免疫力。

主持人： 我们收到的三分之一问题集中在，病毒在人群中是怎么蔓延的，怎么继续传播的。这是一个错综复杂问题。我们上一期简单地谈了一下儿童的问题。您很明确地说，很多问题还没有答案，各方面的可能性都有。其中有一个可能，或许能让我们乐观一些。现在的问题是：儿童受感染和受疾病的影响到底有多大？他们能在多大程度上成为传播者？中国在这方面发表的文章比较多，尤其是在侵袭率问题上。

教授： 不仅是中国，冰岛也有数据公布。特别是冰岛的那个研究引发了非常激烈的讨论，包括在专业圈内。但更多的是在公众层面。

主持人： 现在已经不是预印本了，而是在《新英格兰日报》上公开发表了。

教授： 是的，专家们知道这项研究已经有很长时间了。在准备这个播客时，我也在想，要不要拿出来说说。我最后决定不拿，因为我认为这个研究是失真的。首先，这是一项令人印象深刻的研究。它是基于大量人口的一个大型研究。冰岛的很多人都曾做过PCR检测。其研究结果之一是，儿童的感染率很低。问题就在这里。我不想详细地进到里面去，只想很粗略地说，这又是一个存在失真的研究。从这个意义上说，存在问题的，是两个主要的调查方法。一个是基于接触认知和在风险国家的旅行史。换句话说，就是回到冰岛的人要经过测试，还有就是和已知感染者的接触人。

另一项研究又是一个志愿者研究，又是通过Facebook进行的，号召人们报名参加志愿测试。为了把这个志愿者偏见去除掉，他们说，症状只允许发展到感冒的程度。就是自愿研究不接受重症患者，以防止正在或已经患病的人进来。但是，我们知道，有那么多没有症状的人，这种修正方法可能没有那么有效。这里面当然带有很强的志愿者偏见。然后还要想一下，在什么样情况下会得出这种印象，儿童竟然也进入到了这个研究里？对于旅行者，很明显，我们看不到儿童的身影。里面肯定很多是公务旅行活动。对自愿者研究也同样，成年人担心他们的接触和他们的症状，针对症状去参加这样的测试。对于儿童，我们已经知道，主要是无症状的。我认为，根据现有的数据和儿童的特征，儿童出现症状的情况比成年人罕见得多。这一点目前已经是无可争议的了。只是，所有这些，对我们目前讨论的关闭学校和托幼设施，还是取消这些措施，并没有什么帮助。

让我们感兴趣的其实是另一些东西。就是针对问题：儿童是否会以一定的比率被感染，然后他们是不是能顺理成章地再去感染别人？就我从文献中了解到的，这方面还只有唯一的一项研究。这个研究的第一作者叫毕，来自中国，3月27日以预印本形式发表在Med Archives服务器上。数据采集依据一个大型家庭队列研究，就是家庭圈内的接触研究。可以想象一下，里面有1286个人，也就是近1300人与大约400名感染者有过接触，就是家庭接触者。而且确实是一个一个地数了，多少人，多大年龄，在可信的时间内与那些最初的感染者进行了家庭接触后被感染上了。有一些东西，可以用统计学的方法肯定地说，这是可以作为一种需要充分领会的重要信息来关注的。所有年龄组的儿童和成年人具有大致相同的侵袭率。侵袭率是指因接触感染者而出现的感染人数相对于总人数的比例。20到30岁、10到19岁、0到9岁之间没有区别。所有年龄组的侵袭率都是一样的。老年组也一样。只有一个年龄组，60至69岁上升了一次。

主持人： 是不是说，有可能那个还没有答案的问题，也可能给我们带来希望的问题，现在必须用否定来回答了？也许儿童扮演的角色和大家一样？

教授： 这可能是从中得出的一个推论。必须指出，这只是一个研究。我更想能从多一些的研究中确认一下这样的东西。只有一个研究，你永远不知道到底发生了什么。当然，要是在欧洲也做同样的事情，那就有意思了。也许，中国的居住结构和家庭结构有些不同。如果在欧洲看到这种情况，会很有意思。但是，有一个问题始终没有回答，始终还放在那里，比如说，病毒排泄量是怎么样的。有可能，儿童虽然被感染了，但没有生病，没有症状，他们排出的病毒比成年人多些或者少些。可以做的是，检查一下受感染儿童的病毒载量与受感染成年人的病毒载量。我对这个很感兴趣。

在感冒的时候，儿童排出的病毒量比成年人多得多，这是一种常见现象。但这些都是局部性的感冒疾病，成年人有基本的免疫力，只是儿童没有。所以我们认为，儿童的排出比较多。对这个病毒，可能所有的人都没有很好的基础免疫力，没有相关免疫力。所以，有可能儿童的排出量并不比大人多，也许孩子应该和大人一样考虑。这样一来，关闭学校或者减少开班人数就是一个合理的考虑。我想坚守数据，不向政界做建议，而只是告诉他们是什么情况。从这个研究来看，儿童和成年人有一样的感染机会。是不是有相同的排出量，我们还不知道。

我还可以再补充一点，这个可能在考虑病毒排出的时候会很有意思。在意大利的研究中，就是我们前面讲到的Vo村，在那里比较了很多无症状和有症状的人，比例大约一半对一半。然而在对各年龄段的对比中，病毒的排出量不相同吗，就是咽喉部位的病毒量？答案很明显：不是，无法证明有什么区别，患者在喉部排出的平均病毒量是一样的，不管有没有症状。肺部情况我不知道，那里没做。肺部是这种疾病的发作地。有可能，重症病例持续到第二波病症时会有较多的病毒。我们这里不谈这个问题。我们只想谈谈，如果简单地看一下这个横断面研究，有症状和无症状病程中喉咙里的病毒量是多少。没有什么区别。

主持人： 这又是一个提示，距离规则是可以产生影响的。因为它与我是否已经咳嗽，与我是否在和人说话无关。因为我随时都有可能成为一个潜在的病毒携带者？

教授： 是的。也许还应该再说一遍，这个研究我们已经讨论过了，就是香港的梁卓伟团队的新研究。我们在预印本的时候就讨论过了。现在它发表在《自然医学》上了。顺便说一下，我觉得很惊人，我们在这里讨论的很多事情，几周之后，真的会出现在最高水平的刊物上。我们几乎都能在《自然》、《新英格兰杂志》、《柳叶刀》或者现在的《自然医学》上找到我们讨论过的研究。看来，我们的命中率很高。我们有一个对质量很灵敏的嗅觉。

无论如何，情况就是这样的。在这个研究中，正如我们当时说过的，从这个研究看到的是，整个传播发生的44%出现在症状之前。只想再说一遍，因为我重读了这篇研究报告。感染活动的高峰，也就是病程中传染性最强的一天，平均下来是患者症状开始的前一天。这是一个一定要写下来的东西。患者在症状开始前一天已经是传染性最强的时候了。然后在症状出现的四天后，大部分的传染性活动已经结束。如果有人出现了四天的症状，几乎就没有传染性了。症状出现一个星期后，就没有传染性了。

主持人： 在PCR检测中，我们的播客描绘过一个水池里的金鱼画面。尽管如此，有时还是会检测到病毒。但这并不能表明传染性是怎么样的。

教授： 没错，和这个没有关系。作为金鱼的考虑，即使在三四个星期后，有时仍然会检测到阳性。所有都是可能的，但那 只是PCR中的RNA。我刚才在谈到这篇论文时重复了这样的说法，感染性在四天后实际上已经结束，一周后基本完全结束。这并不是基于任何实验室测试中的直接检测，而是基于精心提取的感染链统计数据。从真实的传播事件中做的极其详细的分析。谁什么时候把谁传染了，相应的症状是什么。这不是基于实验室检测，而是基于最精确的流行病学模型。

这又是一个很好的例子。这句话我已经说过好几次了，我想再重复一遍：再也不要去犯那样的错误了，去说：流行病学模型化就仅仅是个模型化。如果你改变了一个因素，整个模型都会像纸牌屋一样倒塌。不对，我们做流行病学模型化，是为了更好地理解现实。它根本不会像纸牌屋那样倒塌。今天，这些模型化的效果太好了，重要的因素在一定程度上互相牵制，还有内置的控制等级。我们确实可以认为，它反映的就是现实。流行病科学在过去15年或20年里已经变得如此之好，以至于我们无法设想还会出现那些惊人的错误，做些完全错误的预测。

同样有意思的是，为了让大家多了解一点，就是这个感染性在一周之后基本上就结束了，过了四天之后也差不多。我们在慕尼黑队列研究中也可以看到，从我们自己的实验室数据里，我们用实验室细胞培养做的感染性测试。这是一个比较复杂的测试，一般情况下是不会做的。当我们确实要去寻找有传染性的病毒而进行这个实验时，我们同样看到了：患者在出现症状一周后再也不会有传染性，无论是从咽喉部还是作为肺部分泌物的痰液。尤其是咽喉部的传染性之前就已经停止了。确实是这样，我们只能在最初几天从咽喉拭子中分离出病毒。这完全符合这种流行病学模型，在另一条完全不同的科学道路上所揭示的内容。如果能以两种不同的方式得出同样的结论，那将永远是科学中最好的事情。

主持人： 看来，再读一下这个研究是值得的。无论如何，我们今天学到的东西是，出版物数量众多，但同样充满着大量的问号。但如果带着问号去读它们，至少能得到不少线索。科学研究每一天都会带来新的东西。

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