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德罗斯滕教授介绍了目前疫苗研发的各种技术途径和前景。

 

 

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新冠动态/第二十六期/2020-04-02

科琳娜·亨尼格 (Korinna Hennig)/播客主持人(简称:主持人)

克里斯蒂安·德罗斯滕 (Christian Drosten)/病毒学教授(简称:教授)

 

主持人: 今天我们要面对疫苗这个大问题。现在的情况是困难还有混乱可以说处在一种罕见的状态。疫苗的开发从来没有像现在这样迅速,美国有报道说已经开始了第一批人体试验。但从对抗病毒的角度说,一切都还是太慢,因为必须完成好几个规定的长时间临床试验。两周前,您在播客里曾经说过,我们需要一条捷径来审批疫苗。在我们开始谈论,比如,“到底发生了什么?”、“候选疫苗针对的目标是什么?”,等等这些无穷复杂的问题之前,我想先问一下,理论上讲,在这个漫长的过程中,什么地方是想象中的捷径?

教授: 走捷径不仅仅是想象,而且早就可以预见了。比如说,用已知的所谓载体,疫苗载体。

主持人: 携带物质。

教授: 很对,很准确。我们有时把它们叫做Backbone就是疫苗的骨干。通常有一些效果很好的特定载体疫苗,比如MVA,修正型疫苗安卡乐。这是一种疫苗病毒变异体,过去曾用在天花疫苗接种上,是一种耐受性极好的疫苗载体。现在可以把新冠病毒中的蛋白质或抗原克隆到这个系统里,然后用到人身上,人体就会对新冠病毒的这些蛋白质产生免疫反应。

当然如果想试一下这样的疫苗在临床前阶段还要做大量的工作。就是说,在第一个人真正什么时候开始接种之前,还有大量的试验要做。但是,这种载体系统,同样还有一些其它的载体系统,已经在针对其它疾病的疫苗中作为载体为人所熟悉。我们也已经有了非常多的安全数据。紧急情况下,不一定非要把所有的事情都再重复一遍。

比如说,我们知道实验动物是如何反应的疫苗基本溶液是怎么耐受的等等。还有很多东西,包括药物代谢动力学问题。比如说当把这个东西注射到肌肉里的时候它在肌肉里是如何扩散的。所有这些东西都已经弄清楚了。在这样一个已经知道的载体系统中,为适应其它病毒做一些小的变化。这个时候,完全没有必要担心,它一些重要的位置上出现什么相关的差异。因为,不仅仅是针对目前这种病毒,实际上人们已经有了对MERS病毒使用MVA的经验,同样还包括使用其它载体的经验。同样还有来自于其他疫苗接种对象和其他疾病的经验。这些都只是非常小的调整。

主持人: 那个麻疹疫苗接种原理吗?就是说,减弱的其他病毒作为载体,通过基因技术包装,用来交换蛋白质组成部分

教授: 麻疹疫苗我们使用减毒活体病毒。它是一麻疹病毒。我们这里可以做的,有部分确实是修改了麻疹病毒,以便它能为疫苗,为新冠病毒携带信息。这也是载体系统之一。也是目前正在讨论的疫苗开发方法之一。

 主持人: 如果说这种捷径已经考虑到了还有没有其可能我们在播客里已经讲过临床试验有多重要首先要做安全性和耐受性测试,还要在动物实验中测试,然后再去对一小组人做试验,直到第三阶段才会做很多志愿者的大队列研究。有什么过程可以并行进行吗

教授: 是的现在已经可以大大缩短临床前的评估过程因为我们已经知道这些疫苗的耐受性非常好。我们可以在一组志愿者中进行人体耐受性研究。如果疫苗的耐受性好,那么就可以相对较快地向下一步延伸。在初步的疗效性研究后,疫苗可以相对较快地进入更广的范围。

但之后始终存在这么一个目前正在讨论的问题,我们可以在一些医学文献中找到很多相关的评论文章。就是说,如何处理这样一种情况:这里有一个由志愿者组成的危机应对小组,他们都很健康的,都做好了准备。原则上,他们都会挽起袖子说:“来给我打疫苗吧!然后把真正的病毒放进我的喉咙里吧!让我受感染吧!这样就可以证明疫苗保护我了”。面对那样简单的思考,这样英雄的志愿者,该如何处理。实际上,事情并没有那么简单。

对这么一个自愿者,首先肯定完全出于好意,想让疫苗快速通过批准。但他本人根本不可能对此做出判断。这里需要的是一个实验负责人、一个医生和一个科学家。他们必须考虑很多事情。

比如说,为了让这个自愿者受到感染,肯定不能就这么简单地把实验室病毒塞进他的喉咙里。这里的问题是,自然感染中的病毒量到底要多少?那些在动物试验中所熟知的应激性感染方法,是不能简单地转移到人身上的。这里指的是给实验室动物注射定义剂量的实验室病毒,然后看看疫苗是不是能起到保护作用。我们实际上根本无法知道,普通患者在外界自然条件下是如何被感染的。这就导致在这种想走捷径的研究中,还是需要在一个良好的动物模型中进行另一种类型的平行应激实验。这个最终还是绕不过去。比如现在又出来一个问题,什么是良好的动物模型?

主持人:这其实也是我想问的。

教授: 是的,现在有一些关于这种病毒的新消息,说是出来了第一批动物模型。但这并不是说,只要病毒能以某种方式在实验动物的喉咙里或肺里进行复制,每一个好的动物模型就一定是好的疫苗模型。动物的免疫系统有一部分与人类的免疫系统不太相同。在很多情况下,这些实验动物的病症根本就没有表现出来。我们只能看到病毒复制,动物实际上并没有真正的生病。

而且,我们也并不是很情愿直接使用替代类动物去做,因为这都是些灵长类动物,伦理上有些困难。当然不能用类人猿去做,这个动物早就不在实验领域里了。 当然,猕猴,恒河猴这些动物只是以非常、非常有限的方式使用,毕竟灵长类动物的免疫系统与人类更接近。人们使用这些动物的时候一般都是到了某个时间点,这个时侯确实需要依赖一种疫苗,希望看到一些数据。

除此之外,还有一个完全不同的论证方式。在目前这种环境中,到处都有很多感染发生。这个时候不一定非要在如此广泛的人类疫苗影响研究中考虑,接种疫苗后需要如何感染这个接种人。我们可以测量他是不是得到了抗体。或者测量他们体内的免疫细胞是否被激活,对病毒是否有反应。这些都可以在试管里做。也就是说,在接种完疫苗后,从接种人身上抽取血液样本,然后从血液中提取免疫细胞,测量这些免疫细胞在试管里是否对新冠病毒敏感。

这里我不得不再说一遍,我不是疫苗研究者。我只是一个普通的不很精深的病毒学家,可能只对流行性冠状病毒有些特殊了解。疫苗的研究,疫苗的开发,正逐渐成为一门单独学科。我不在其中。但是,在我说完“有疫苗研究者比我对此更了解”这句话之后,这些研究者也说了,或者也表达了同样的观点:我们实际上对这些疫苗的原理已经很熟悉了,我们确切地知道这些疫苗的耐受性很好,我们会相对快地,甚至可能在这个夏天结束的时候进入大规模研究,以确定这种疫苗的效果,也就是试管效果。就是说,病人会不会得到抗体?接种后免疫细胞会不会启动?但是,我们从中几乎没有得到我们希望的和当然也计划中的,有关疫苗确实起到保护效果的信息。

当然,这个病毒会一直在那里传播,我们会在接种过疫苗的人中进行调查,看看谁在之后还是会被感染。然后,也会和整体人口比较。就是与那些没有接种过疫苗的群体进行比较。

主持人: 我们已经在播客里详细讨论过抗体的原理和免疫反应。我们从您这里学到,有不同抗体的存在,有些效果好,有些效果差。还有就是细胞层面的免疫反应。这些都与疫苗研究有关系吗?疫苗会产生什么样的免疫反应?是在身体里识别出一种蛋白质,然后就开始反应?

教授: 当然有关系。这里头有两种途径。一种是,我们设法对自然感染和自然免疫力做最好的理解,然后做最好的模仿。但我们现在可能没法去做这种长时间的免疫力研究了。但这是无论如何都要做的,现在已经并行开始了。已经有一些团队计划下一步就开始这样的疫苗研究。他们已经开始对自然感染的免疫过程进行非常仔细地研究了。他们当然也知道,这样的研究需要很长的时间,包括评估等等。这就是为什么在疫苗开发上还有一条完全不同的途径。就是说,先找到所有与这种冠状病毒感染有可能相近似的感染,然后把与此相关的经验放在一起。比如说,极其类似的非典SARS感染,还有一些其它的呼吸道感染,这些都可以放进来。然后考虑一下,下一步该怎么做,也就是想实现什么。这里面有两个工作方向。一个是激起很强的中和抗体。为此,可以使用某些疫苗抗原。这个可能已经准备好了。就像自然界中存在的自然感染那样,比如说病毒的表面蛋白。在自然感染中,这种蛋白质要经过一定的成熟步骤。在这个过程中,这种表面蛋白的形状会发生变化。

主持人: 这就是常说的刺突蛋白?

教授: 是的,就是刺突蛋白。我们可以这样来产生疫苗,让病毒在疫苗中出现的形状正好是病毒在感染前不久的真实形态,而不让表面蛋白的其他形态变化出现在疫苗中,这样就不会分散免疫系统的注意力。在感染过程中,病毒也是这样做的。它们是在最后一秒钟,也就是在进入细胞前很短时间才把自己暴露出来。就是把极其敏感的糖蛋白部位,也就是表面蛋白部位敞开。如果这时存在抗体,病毒就进不了细胞了。这也就是为什么这类病毒要把这些关键表位隐藏到最后一刻的原因之一。现在当然可以制作出这样一种疫苗,疫苗中的这些表位是直接敞开和释放的。这样,免疫系统就能很容易将它识别出来,然后优先形成对抗这种病毒敏感部位的抗体。

主持人: 我们刚才说到了基于载体的活体疫苗。但也有带有病毒蛋白的灭活疫苗。我们是从流感疫苗、破伤风疫苗知道这些的。在这种情况下,它又能起什么作用?进展有多块?又能有多好?

教授: 我想我们现在先把上一个问题讲完。我们已经说了,一种策略是通过暴露表面蛋白的形状来产生特别活跃的中和抗体。还有一个可以做的是,将某些蛋白质,通常是病毒的主要表面蛋白,放到一个载体系统里面去,然后特别主动地刺激细胞免疫反应。我们已经知道,这个载体系统会激励出特别的细胞免疫反应。这也是一个可以并行进行的做法。

这两种方法都承认,自然感染的免疫是免疫系统中的细胞活动和体液活动的混合物。体液活动是指抗体的产生。细胞活动是指免疫细胞的激活。对第二种方法也可以这么说,通过疫苗的载体产生出一个特别好的免疫细胞刺激,可能比天然病毒对免疫细胞的刺激还要好。就是说,我们找出免疫系统的优势,用一种非常特殊的方式刺激它们。

现在可以来谈您刚才问的事情了。灭活疫苗怎么样?这里可能还可以一口气接着问,减毒活疫苗怎么样?可以把问题连在一起。

主持人: 用减弱毒性的病毒,这样致病的可能性减少了?

教授: 灭活疫苗是疫苗生产中最简单的事情。把病毒拿到实验室去,让它长出高浓度,然后杀死它们。比如可以在上面涂上福尔马林,或者加热,有几种不同的方法。然后注射到患者的肌肉里就可以了。这时会发现,至少要在两到三次注射后患者就会出现免疫反应。身体里得到了抗病毒的抗体,也得到了细胞的激励。

对于许多病原体来说,这种方式完全是经验性的。我们知道,以前历史上都是这样做疫苗的。有这样一些数据说,这是一个合格的疫苗,什么都不要改变。但这些疫苗的作用往往不是很好。有两个问题,一个是细胞免疫系统的刺激不完全,只有小部分细胞免疫系统被真正激活,另外的部分根本就不作为。这样就扰乱了免疫反应的平衡,就是得到了一个不平衡的免疫反应。

还有一些其它的东西也会扰乱免疫反应的平衡。我们刚才讲到过这个。病毒在自然感染的条件下,会隐藏某些非常特别的区域。这个区域实际上特别敏感。在感染过程中,有时只在复制周期中某个短暂的时间点上,这些区域才会真正暴露出来。如果杀死了病毒,自然也就没有了感染过程和增殖周期。那就有可能,比如说这些敏感区域永远不会暴露了。接种了这样一个病毒疫苗,而病毒的最敏感的部位根本就没有暴露在外面。这就更加剧了不平衡的免疫反应。

主持人:这说明什么呢?

教授: 这说明,这只是举的一个例子,虽然抗体可以在实验室里测到,但这些抗体可能不是正确的抗体。我们以前说过,有中和抗体,也有非常一般的抗体。我们实际上特别想要的是中和抗体,因为它能干扰感染过程。但是通过非中和抗体会得到一个不良的免疫反应。

做个想象,免疫系统中的某些细胞在身体里分布特别广。它们对部分身体里的抗体存在一个受体。抗体在前面的顶尖部分是非常多变的。免疫反应中产生的这种抗体可以准确对应于所针对的病原体。而抗体的后面部位始终都是一样的。那些免疫细胞的任务,就是识别出已经被抗体占领的病原体,并把它们吃掉。但是,如果这样的病毒现在被一种抗体占领了,而这种抗体根本就不去阻挡病毒,只是粘附在病毒的表面。因为它不是中和抗体,只是一般的结合抗体。那么就会出现这种情况,病毒被细胞吸收,然后在细胞里复制。正常情况下,病毒根本不会进入细胞,因为这些细胞根本没有真正的接受病毒的受体。但是现在,病毒利用了这些免疫细胞对抗体的受体。就是说,免疫细胞其实还是好的。免疫细胞想在病原体表面识别出抗体,然后希望吃掉病原体。

对于病毒,有可能正是这种抗体导致病毒被免疫细胞吸收进去了。病毒在免疫细胞里不是被吞噬,而是开始复制并杀死这个免疫细胞,或者干扰它。这样,整个免疫反应都会受到干扰,这样的疫苗产生了不平衡的抗体反应。它会产生了抗体,但抗体是错误的,不是中和抗体,或者中和抗体太少。在接种这样的疫苗后,看起来好像病情反而加重了。就是说,接种疫苗后,如果再接触到病毒,生的病变得更严重,就好像根本没有接种疫苗一样。因为实际上用来抵御疾病的免疫细胞,现在成为了病毒的靶子细胞。疾病的发展反而更厉害了。

当然,这只是纯理论上的。我们把这种现象叫做抗体依赖性增强,即抗体依赖性加重了病症。我这里提到的都是一些不确定性的例子。这种不确定性导致没法很快地说:志愿者们,卷起袖子来,我给你们打预防针,然后一切就会好了。不对的,没有那么简单。

主持人: 按您的观点看,如果您能做出判断的话,这两条路中的哪一条更有希望?尤其是在这种不确定的情况下?

教授: 我跟很多人谈过新冠病毒的疫苗开发。他们说出现这种干扰效应的概率并不很高。但目前确实还只是猜测,必须要排除这种事情的发生。这里做进一步地研究很重要。很多东西都是可以通过动物实验来回答的。这时其一。这里不会完全绕过去。其二是通过试管测试,也可以验证我刚才在这里介绍过的那种影响。不一定非要在人身上为此做应激性感染。

但所有的一切都需要时间。对于您问的问题,增强细胞免疫力和增强抗体免疫力,这两种方法哪种更好,目前还难以回答。实际上,这两种方法的起始数据都相当有希望。然而,疫苗开发是一个令人难以置信的大工程。到了一定的时候,一个公司,实际上都是一直在与学术单位合作,不得不只涉足其中的一种方法。到了那个时候,也就不能再简单地将两种方法进行比较了。不能指望在进行疫苗研究时,会简单地采用两种方法还可以进行比较。它超过了任何可能承受的工作量,也超过了任何可承受的,甚至包括财政和组织上的负担。从某个时刻起,每个研究小组只能为了自己,为了自己的疫苗走下去,从自己的箱子里收集数据,并找到自己认为安全的方法。所有的东西都只有到了事后才有可能进行比较。

必须要说明的是,在目前情况下,没办法说哪条路已经比较有希望了。这里可以肯定地说,对于非常简单的灭活疫苗,因为危险性大,必须非常仔细地观察。要非常小心。我之前描述的那种由抗体媒介引起的损害,还只是危险之一。这种简单的疫苗常常会出现令人惊讶的负面影响。

所以说,关注技术上开发程度较高的疫苗才是正确的。有一种感觉,可能已经可以说出一点方向性的东西了。那些以制造特别高中和抗体为目标的疫苗,其往往只用一种简单的蛋白质作为疫苗物质。相对于主要目的是以更好地刺激细胞反应的,非常昂贵的改性活载体疫苗,在生物技术产业中,这种蛋白质可以在较短的时间内以更强、更好地方式生产出来。载体疫苗的生产往往在数量上没有那么容易。要想获得这些疫苗的高产,必须投入大量的生产材料。也就是说,很多细胞培养物必须通过在发酵罐中感染,才能获得这些疫苗的高产。而蛋白质的生产只是简单的生物技术,也就是可以比较直接地生产,我们也知道这个是怎么做的。在制药行业,这里需要优化的参数较少,纯化过程往往比较简单。这也是重点。因为我们要有特别干净的疫苗制剂。所以,我们有理由认为,可能就是这种疫苗可以很快用上,而且还能够给大量人口接种。

主持人: 这一点可能是特别重要的。

教授: 是的。但也不能简单地说,这些是比较快的。还需要事前准备工作,然后才可以大量生产。

有一些比较现代的概念很有意思。这个就是接种纯基因信息的RNADNA疫苗,所以速度会特别快。在RNA疫苗领域,有一些非常有前景的新技术。这些技术往往来自于抗癌症疫苗的开发领域。它们依靠的是疫苗接种者自身的体细胞。就是说,接种者自己产生疫苗,自己产生疫苗的蛋白。这些疫苗不是一种事前产生的蛋白质,也不是一个载体系统,比如说来自一种什么疫苗病毒之类的东西,但也是一种蛋白质。这种蛋白质是在身体里被接种细胞感染后自行产生的。现在还必须要等一段时间,看看试验的进展如何。如果可行的话,它就把生物技术产业的整个生产阶段给切掉了。只需要用化学方法,以一种直线路径生产RNA就可以完成。这也是目前正在测试的候选疫苗中很有意思东西。这些疫苗可能也是很快就能接种的疫苗,但也可能是还无法大量接种的疫苗。我们这时可能要考虑,应该提供给人口中的那些目标群体?

主持人:高危群体,或可能受高浓度病毒影响的医护人员。

教授: 对这样的东西,比如说用于医院的工作人员,他们基本上都是健康的,基本上都能产生出良好的免疫反应。确切地说,他们可能是需要接种的一个首选群体。当然,大家的想法都是一样的,不管是疫苗,还是其他的东西,可能始终想到的,不管我们有什么,我们有了第一种疫苗,当然要马上先提供给高危人群。这种考虑有部分或许简单了点。这是因为,刚开始的时候,当第一种疫苗出现的时候,可能应该争取用比较少量的疫苗在人群中达到比较高的效果。所以说,如果要防止整个医疗系统失效,给医务人员打疫苗,效果是最大的。这一点当然很重要,大家一说就明白。在给老年人接种疫苗的时候,很多情况下,很多疫苗都有一个很大的问题。同样的免疫反应,他们需要更多的疫苗。

主持人: 较高的剂量。

教授: 是的。当剂量有限的时候,就是疫苗的产量有限的时候,我们知道,有一群人需要比普通人多五倍的疫苗。那么很快就会发现,要生产五倍的疫苗几乎是不可能的。所以要想一想,要不要用五倍的疫苗给高风险人群注射?还是用这五倍的疫苗,让五倍的正常人接种,从而大幅提高全民的保护水平,从而尽可能早地让大流行停下来?所有这些考虑都要针对每个具体的疫苗分别考虑,绝不能一概而论。

我们在这个播客里也只能在这种肤浅的起始层面上讨论。我只想说明,那些非常困难的问题发生在什么地方。还要说的是,我这里只说例子。对每一个我说过的例子,总有三四个相关的其它大问题。几乎所有的问题,都必须针对每一种疫苗进行专门处理。

主持人: 伦理上也有很多复杂而微妙的问题!德罗斯滕先生,我们已经消磨了您的很多声音。不过,我还想问您最后一个问题。如果看一下全世界有那么多的疫苗项目。有一个国际疫苗联盟,CEPI,它为疫苗开发提供的资金情况比我们以前知道的要好。在您看来,不同研究机构之间的合作怎么样?或许可以这么认为,合作肯定会有帮助,特别是想知道单个疫苗情况的时候。难道大家都只做自己的事情吗?这可不仅仅是一个国家的问题。

教授: 从临床试验层面开始,合作的重点是,一个临床研究中心,一家医院或一组医院,可以互相试验几种不同的疫苗。这样的事情会做。但在其他领域,自然存在着商业秘密,这些都是生产疫苗的工业企业。所以说,大学医院做疫苗的想法是错误的。不存在这样的事情。疫苗只能通过工业生产出来。当然,这其中有极高的投资。有些事情必须要保护起来。我在这里说的秘密,不是说我们这里有个专利配方,我们不会把它放弃掉。这里根本不是这个问题。这些也不一定是决定整个事情的那种秘密。

公司之间对对方如何生产疫苗都有大致的了解,甚至可以说相当准确。这里要保护的,更多的是研究内容直到某个时间点不被误解。这一点非常重要。否则一种疫苗的开发可能存在在某个时间点被提前停止的危险。开发在这个时间点上本应该继续进行的。结果之前的投资完全白费了。想象一下,这些都是来自纳税人的钱,就像CEPI,来自各个国家的研究经费,放在一个大锅里。这是事实,这都是纳税人的钱。这些还只是对重要制药企业基础投资的补充,或者是对高风险的生物技术创业公司的投资补充,这些公司的命运取决于这些东西。这也是为什么整个疫苗领域至少要到一个特定的开发时间点之前不能完全开放的原因,而且还必须要受到一定的保护。

主持人:我们说到用这些生物技术生产蛋白质的时候,是否考虑到了1218个月的时间?到那时可以一切就绪吗?还是说用这种方法可以赢得更多的时间?

教授: 是有1218个月的说法。在这个时间范围内,这是一直说的,如果真的一切顺利,进展极快,那么根据不同的疫苗概念,在一年或一年半的时间内可以期待有一个获批的疫苗。就是说,到明年这个时候或明年夏天的时候。

我可以向大家保证,大家都非常努力,每个人都坐到了最后,交谈到了最后,看看哪里还能赢得时间。因为很清楚,真正缓解目前状况的只能通过疫苗。就是说,没有办法再怎么去得到一个黄金发现,再在哪里找到一条什么捷径。

总是听到新闻报道,仿佛现在就有一个大捷径,大突破。但最后,很遗憾,很可能还是没有办法提速。我们一定会有一个分级的过程。我们一定会出现一种情况,就是已经有少量最先的疫苗存在。我们也有灰色地带,疫苗还没有被批准,还有一部分审批程序要走,还当作是临床试验的一部分,也就是在做疗效研究。但已经有那么多的患者参与其中,他们会从中受益。这种事情当然会有。让我们现在想一想,我们是要在广大的人口中实现这么多的东西:疫苗出来了,数量充足,整个物流都已到位了,也装进了安瓿瓶,已经被医生接种了。所以,我们不得不说,这种情况最早要到明年这个时候,到2021年夏天。到那个时侯,应该可以在更大范围内展开。

有一件事,我此刻是完全没主意。包括对我自己,同样在我和同事们进行交流的时侯。他们也说,目前根本就没有什么好说的。这里指的是这样一个消息,现在已经慢慢在媒体上传开了。中国已经生产出了一种简单的灭活疫苗,而且那里已经在进行临床试验了。当然,人们会说,这样简单的疫苗或许可以更快地完成。在这里必须说一下,首先要怀疑的是,是否真的能以这么快的速度生产一种简单的疫苗。因为它必须在工厂专门配置的生产设备里生产。其次,真的这么简单吗?还是最后仍旧会出现某些并发症?

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本文作者申明:这里的文字介绍,对话翻译,背景说明或评论完全基于个人兴趣,与德国北德广播公司NDR没有任何关系。

 

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锐雷

锐雷

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人生的黄金时间,三分之一献给了中国,三分之二献给了德国。无论何时何地,都有兴趣慢慢体验一些不一样的东西。

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