病急乱投医，说的是病人在紧急情况下的无所适从。新冠的到来，让这种紧急情况落到了医生的头上。他们该怎么办？
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新冠动态/第二十二期/2020-03-26
安雅·马提尼（Anja Martini）/NDR播客主持人（简称：主持人）
克里斯蒂安·德罗斯滕 (Christian Drosten)/病毒学教授（简称：教授）
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主持人： 今天我们还要看一下药物情况，因为这期间有几种药正在医院进行试验。前面我们已经讲过一些，比如瑞德西韦（Remdesivir）。这种药最初是针对埃博拉病毒的，目前在德国，有两项研究正在进行，用来做针对新冠患者的试验。您对目前的这些研究知道些什么吗，进展如何？
教授： 瑞德西韦的情况是这样的：这是一种具有可信的、已知机理的物质。它是病毒RNA聚合酶的抑制剂，也就是病毒复制酶的抑制剂。这种物质出现在文献中已经有相当长的时间了。很清楚，它在细胞培养和动物模型中对冠状病毒有效。这很好。并不是每一种目前正在进行的临床试验物质都有这种令人信服的起始证据。对于瑞德西韦来说，起始证据非常好。这里面有一个正确的机理。经销瑞德西韦的吉利德公司已经有相当长的一段时间允许使用同情用药协议。就是说，在某些情况下，这种药可以提供给某些单一患者使用。患者病情处于这样一个阶段，已经需要辅助吸氧治疗，但还不需要儿茶酚胺类循环支持药物。
这是疾病的一个阶段。但已经是病程中的关键阶段了。 就是可以看作是一个过渡期，病人可能很快就会被送到重症监护室。在这个关键阶段，自然希望对患者施加影响。这里的问题是，这个药其实是直接产生抗病毒效果的物质，实际上应该尽早用药。病毒在发病的第一周就会侵袭呼吸道。到了第二周，病情出现恶化的时候，肺部已经受到免疫效应和病毒效应的组合影响。由此可以推测，作为特别针对病毒的药物，它在后期阶段的作用不会特别大。
这里还要小心的是，可能同时还有针对过激免疫反应的一些措施。临床上也有这方面的研究。这不仅适用于瑞德西韦，同时还适用于对病毒有直接影响的物质。
主持人： 瑞德西韦是怎么起作用的？它做了什么？
教授： 新冠病毒是一种RNA病毒。RNA病毒无法利用人体细胞核的复制酶。我们的细胞核有DNA。当细胞分裂时，DNA必须要增殖。有一些病毒，通常是DNA病毒，可以利用这些繁殖酶为自己服务。它们盗用细胞核的增殖酶给自己的遗传物质。但RNA病毒无法做到这一点，因为我们的细胞没有被指令要去复制RNA。我们的细胞已经有了RNA。RNA是从DNA转录而来的，实际上是蛋白质的模板。就是所谓的信使RNA，一个最简单的近似。当然还有其他复杂的RNA亚型等等。但是，现在我们谈的是主要情况。这种信使RNA没有被扩增。 它只需转录一次就可以了。
而病毒的复制，需要的是真正的增殖。这个过程中有一步是RNA到RNA转录。病毒基因组由RNA组成，生成物又是由RNA组成，我们称其为复制中间体，从这个中间体RNA再转录回来。在这个增殖过程中，有正和负，然后得出一个增殖时的正链遗传信息。所有这一切到最后就是，病毒本身必须带有一种RNA聚合酶，一种完成增殖转录的酶。RNA病毒可以用不同的方式来做这件事。有些RNA病毒的病毒颗粒内带有一个功能性的RNA聚合酶。聚合酶的意思就是一种酶，它能转录生成一种聚合物。 它用这么个模板，就是病毒的基因组，做一个拷贝，就是字面意义上的镜像拷贝，然后再拿这个镜像拷贝，拷贝出基因组的下一代，并包装起来。
有些病毒带有这种功能性的酶，作为病毒颗粒中的蛋白质。其他病毒只是简单地编码，把携带的酶作为遗传信息，然后在细胞中从核糖体转化为蛋白质。这个蛋白质就可以增殖病毒RNA。冠状病毒是以后一种方式进行的。它们携带遗传信息，为了在细胞里以“做一个一样的自己”方式产生RNA聚合酶。细胞也是这样的。瑞德西韦就是用来抑制这种酶。
主持人： 这还真可能是个解决掉病毒的机会，不是吗？
教授： 如此说来这确实是一个真正的机会，因为我们知道这里面是如何运作的。这里有一个机制，对此有一个设想，它是如何运行，如何发生作用。我们也可以在这里再详细一点，因为所有这些到底如何准确运行，真正特别清楚也还达不到。我们还无法准确知道，是RNA聚合酶本身的持续合成能力受到了抑制，还是生成的RNA重要构件在组装时受到了抑制。或者说RNA聚合酶还能继续工作，但出现了很多复制错误，以至于复制出来的病毒都死了。
主持人： 功能不正常了。
教授： 这些都是细节。原则上，作为一般性理解，我们可以说，对于瑞德西韦，我们知道，它是用来抑制RNA聚合酶的。这里没有任何神秘，也不是纯粹经验上的东西。比如说，有人用病毒感染了培养细胞。然后，在试了3000种物质后得到了这个，说是能减少病毒的复制。但为什么这样，谁知道呢。这里的情况现在不是这样。其他的是。
主持人： 氯喹，可能吧。
教授： 是的，没错，氯喹（Chloroquine）就是这样的。我们实际上也知道这种药物在细胞中的作用。它抑制一种ATP酶，改变了各种细胞内小室的离子环境，就是某些被膜隔开的特定细胞部分。这些部分都有一个内部环境，比如说特定的pH值，也有其他离子的特定浓度。这种细胞格的内部环境被氯喹干扰了。看起来不知为何，病毒的复制或形成，首先是各种颗粒的形成，受到了干扰。而且不仅仅是干扰冠状病毒，其他病毒在细胞培养里，其颗粒图像也被氯喹干扰了。
主持人： 这里必须说的是，氯喹是一种抗疟药物，并不是完全没有副作用。至少在细胞培养里可以对抗老的SARS病毒。对吧？
教授： 对的。在细胞培养里，同时作用于各种各样的其它病毒。
主持人： 上周有一项在法国进行的关于氯喹的研究。您说这项研究有一些不足，还应该继续工作。这期间发生了什么吗？您听到什么了吗？
教授： 这项研究既没有说是，也没有说不是，只是留下了很多问号。很多了解氯喹的人，包括我自己在内，都很怀疑氯喹到底是否真的有用。但是，我也说不出来，假如做一个庞大的研究和有非常多的病人，最后会是什么情况。最后还是要分析这些患者的临床命运，也就是患者的结局如何。有可能只有很小的作用。这种作用不一定与病毒有直接关系，因为氯喹对一般性炎症过程也有很大影响。这会对肺损伤起到一定的作用。所以，这里无法准确地说，到底能够期待什么。但有一点可以说的是：一种确实能决定临床疗效的巨大突破性效果，实际上很难通过对氯喹的期待来实现。
在队列里，就是有很多患者，肯定会有很小很小的差异。但肯定不是神药，说吃了后就能把病治好。不可能是这样的。目前很清楚，证据不足。或者说我们可能已经有证据了，可能也很容易观察。那样就不应该有这样矛盾的临床研究了。对于无可争议的效果，临床证明也是相当容易的。
主持人： 还有一批作为试验的药物，治疗艾滋病HIV的药物，洛匹那韦（Lopinavir）与利托那韦（Ritonavir）的结合。这是什么？这些药物和有效成分是怎样起作用的？
教授： 这种药原则上是一种老的治疗艾滋病HIV的药物，德国商标名称叫Kaletra。它是两种蛋白酶结合的抑制剂。这种蛋白酶有不同的催化功能。它不是复制RNA，而是切割蛋白质。现在的情况是，各种病毒, 包括HIV病毒，包括冠状病毒，在复制过程中都有一些步骤，其中必须将蛋白质切成碎片。
这种情况出现在，比如一个这样的病毒，首先制造出一个包含它所有蛋白的巨大蛋白链，只是到了最后才将其切割成具有单个功能的子单位。这与我们的细胞不同。在我们的细胞里，蛋白质是各自独立产生的。顺便说一下，这里也是做了极大地简化了，但可以把它作为一个思考模型。每个蛋白质都只为自己从染色体上转录下来，然后再组装成一个蛋白质。有些病毒不是这样，不是染色体的遗传信息单个亚单位转录成一个成亚单位，而是整个基因组被复制成一个个的。所以我们可以把病毒染色体的基因组称为病毒染色体，它不是真正的染色体，但我们可以这样叫它。然后必须在蛋白质水平上细分为功能单位，为此，你需要一种蛋白酶。对于艾滋病病毒HIV，人们在抑制这种蛋白酶的功能方面投入了大量的研究。而Kaletra，也就是洛匹那韦和利托那韦的组合，原则上就是针对HIV的研究结果，用来抑制特定的蛋白酶。
主持人： 就是说, 分裂被抑制了。
教授： 对，就是这样，阻止了这种分裂。但现在的情况是，这些蛋白酶大多或几乎都是病毒自带的，这些蛋白酶是针对病毒本身进行过优化的，即病毒自带蛋白酶。那种认为HIV病毒中的蛋白酶会以完全相同的方式运行和起作用，因此也可以用同样的药物来抑制新冠病毒中的蛋白酶，至少可以说想的太简单了。这里所有的一切都是基于这种简单地思考。确实是这样。不知道什么时候开始有了这种想法。就是说，这些患者的病情已经很严重了，现在我们就把我们所有的东西都给他们，蛋白酶抑制剂，就让我们来试一试。实际上，开始的时候就是这样。现在它已经变成了临床试验。
文献中已经有关于Kaletra的研究了，从中几乎看不到任何临床效果。原则上讲，尽管临床试验还在进行中，但不能指望洛匹那韦和利托那韦组合会带来大的成功。部分原因是目前的临床试验只涉及特定的病人。这里有时会是这样，先治疗最严重的病人。这也是最让人绝望的地方。遗憾的是，这种抗病毒药物并不应该给目前这类患者，而应该给那些早期患者，因为他们处在病毒期。在第二周，开始了病毒阶段和免疫阶段。到了第三周，我们实际上只剩下了疾病的免疫阶段。再来一遍这个设想：一开始，病毒会在所有的黏膜和所有的呼吸道器官上乱窜。
主持人： 在上部区域。
教授： 在上面的区域，然后下到肺里。到了第二周的时候，免疫系统来了，设法摆脱病毒。这种免疫反应，看第一次的时候当然很好。但第二次的时候发现，它也可能是过激的。也可能必须清除某些感染组织，否则没办法摆脱病毒。这样就会出现生病的征兆。比如说，出现了可以在影像CT上看到的肺部炎症。
主持人： 肺部的白斑。
教授： 对，就是这样。如果再继续下去，那么在严重的情况下，某些免疫反应也会自行出来。而且那里的病毒已经比较好地被去除掉了，虽然还没有完全消失，但复制很可能已经停止了。尽管如此，炎症过程还会继续。这就是对疾病的第三周及之后的粗略介绍。另外，现在对这里在座的专家们再说一次，我们是在为面非常广的公众举办信息介绍活动，内容必须极度简化。现实中，一切自然要复杂得多，特异化得多。我这里只是想传达一些基本原则。这些都是基本原则。
现在就这么简单，如果我们有抗病毒药物，想用在有病毒的阶段，也就是在第一周。而临床试验往往安排在第二周，因为这时患者有了明显的症状，这时迫切地想找到一种药给他们。在第一周，从患者整体来看都差不多。这正是这种疾病棘手的时候。当然初期症状也已经有了一些差别。有的人发烧，有的人不发烧，有的人嗓子疼，有的人马上开始咳嗽。尤其是在德国，可以经常看到这种情况。可能是因为我们的患者年龄构成不同。但这就偏离话题了。我们在第一周的时候确实会有症状的变化，但总体来说，几乎所有的患者, 第一周的症状都比较轻。到第一周结束的时候，要么变好, 要么变差。这就是两难的情况。
其实在第一周的时候就应该给药，尽管根本不知道病程会如何发展。病例中的80%甚至更多的，原则上应该给予一种半试验性的药物，尽管不一定需要，反正他们只有轻度症状，而且会保持下去。眼下，这确实是一个做决定的问题。
主持人： 就是说，我们其实还是要更准确地知道, 这个冠状病毒到底是如何工作的，以便最终能找到一个正确的方法，阻止病毒的复制。或者说，什么东西能帮助最有效地对抗病毒。
教授： 就像我说的，有这么一些药。洛匹那韦⁃利托那韦必须要额外提出来。我们知道里面有一个机理上的思路，即病毒是如何被攻击的。这就是那里的蛋白酶。我们其实从实验室里知道，蛋白酶并不能被这些药物很好地攻击。瑞德西韦可以攻击聚合酶。另一种药叫法匹拉韦（favipiravir）也能。还有一系列药物都包含这个机理上的设想。
对所有这些药物，必须要说的是，只要其针对的是病毒复制本身，那就应该在早期用药。但由于种种原因，目前还没有这样做。从一方面看，就像我说的，这是一种决策困境。早期阶段，患者根本不在医院里。但是，在给这种药的时候，一定要有监控能力。因为这些药有副作用。它们都是核准标示外的药物，而且必须给予相当大的剂量。这会出现一般情况下看不到的副作用。核准标示外的意思是，这些物质实际上是被批准用于完全不同用途的，比如氯喹用于治疗疟疾。把它们用在别的地方，那就是核准标示外的了。
对于瑞德西韦，还有另一个问题：得到该物质的可能性。这是一种完全没有被批准作为药物的物质。在埃博拉的背景下，它被推到了针对患者的个别使用，就是临床许可。能走到这一步已经相当不错了。这个公司当然还没有准备好，应对突然出现的一个完全不同的病毒大流行，人人都想得到这个物质。我不得不说，我对内部的情况也不是很了解，是不是近期就可以大规模地得到这个物质。我没法说什么。
还有一种物质，叫法匹拉韦（favipiravir），我刚才也提到了。从审批角度来说，它走的更远。很多国家已经批准其作为抗流感的药物，所以可以在药店里买得到，比如在日本。此外，现在也有了对此的第一份研究。同样在中国，这种物质也被用来对抗流感。现在那里出现了第一份研究报告，也许能帮助我们弄清楚大概情况。
我们很清楚法匹拉韦的机理是什么。不得不说，当它被用来对付新冠病毒而出现的时候，我很惊讶。因为多年前，当这种物质还在实验阶段的时候，它不叫法匹拉韦，而叫T-705，当时作为一种化学物质的标识。我们实验室里就有。我还记得，当时是在汉堡，我们用它对SARS非典冠状病毒，之后是对MERS进行了测试。它在细胞培养中的效果并不好。随后我们也就没有继续跟踪下去。后面发生的，大家可以看到或者从新闻报道中听到，法匹拉韦现在竟然已经在中国投入了使用。而且还出来了第一份研究报告。
他们做的是，把两种物质进行了对比。其中一个叫阿比妥（Arbidol），是俄罗斯的一种抗病毒物质，很可能对这种病毒没有任何效果。虽然如此，还是决定用它，因为对患者应该提供每一种治疗可能性。但我们可以将其视为负控制，就是属于几乎没有接受到治疗的患者。120名患者被纳入了其中。对照组就是法匹拉韦，116名患者。与我们上周讨论过的法国试验不同，他们的观察确实是基于临床结果标准。也就是针对这样的问题：用药七天后，临床表现的改善如何。临床表现是指，比如呼吸频率、发热等疾病的一般症状。这也是本次研究的重点。
这里大多数病例是很正常的初期病例，不是重症监护病例。比如，在总共116例接受治疗的患者中，只有18例重症肺炎患者，绝大多数不是重症患者。这自然对应于早期接收的患者。现在可以说的是，在这种非常理想情况下得到的差别是，对没有接受治疗的患者，临床症状得到改善的是56%，对接受治疗的患者是72%。
这是一个重大的差异，从统计学上看是一个显著性差异。这让我很吃惊。不得不说，考虑到我们在细胞培养中从来没有看到它的良好作用，我确实怀疑这是不是真的，或者说临床试验是不是到最后又有什么隐藏的漏洞。我们必须还要看看其他的研究怎么说。仅仅一个研究报告肯定是不够的，更何况还没有经过正式评审，目前只是以预发表的形式出现。当然，它现在已经进入了新闻报道。换句话说，其影响如此之远，以致这家公司的股价已经在这篇新闻报道的基础上跳了起来。
为了让这个药继续下去，现在已经有了使用说明，就是使用限制。首先要说的是，这些患者是在武汉市发病高峰时期被试验接受进去的，就像他们进医院的时候一样。我们知道，前来医院就诊患者的条件是非常很不一样的。所以，这两个组之间是否真的能这么好对比，这个问题还需要先放在一边。然后在重症组，治疗和未被治疗之间没有差异，这个组太小。还有，给出的物质浓度巨大，起始剂量为1.6克。这真的是非常多。然后是持续的维持剂量，在一克以下。在这种情况下，14%的患者血液中尿素含量增加，这已经是严重的副作用了。带来的问题是，没法知道这种物质能否长期服用。
不得不说，我对这项研究的结果感到惊讶，特别是正常病例一周后临床状况的改善情况。那些人到医院来的时候还没有肺炎，但可能有发烧等明显症状。在这些普通病例里，看起来好像有什么东西在起作用。
主持人： 对我们来说，这意味着我们还得再等一段时间，药物研究还得继续。
教授： 是的。我们这里原则上只讨论了几种物质，还有其他的。其中一种是干扰素。针对非典SARS冠状病毒，即老的冠状病毒，有一些在灵长类动物身上进行过的实验数据，和一个小的临床试验。可以这么说，干扰素是一种有非常严重副作用的物质。服用此药会让人有极度的生病感觉。而且必须把药物注射到肌肉里，不是可以吞服的药片。根据已知的数据，就是SARS冠状病毒在灵长类动物身上的试验数据，以及在很小的队列患者身上的数据，只有在非常、非常早期的情况下，才会对病毒产生影响。而且，有很好的实验研究证据表明，如果干扰素给得太晚，情况更可能变得更糟，结果适得其反。这就是为什么我认为干扰素在临床试验中是一种危险的物质。你必须要知道什么时候用它。就是说，病人肯定要处在病情的早期，但他又是一个高危患者。出于这个原因，可能会考虑给这个病人开药。
主持人： 您自己也在和哥廷根的研究人员一起研究一种作用物质。它是怎么起作用的？
教授： 确实是这样。我们与斯蒂芬·波曼（Stefan Pöhlmann）的小组在哥廷根一起作研究。他绝对是一个真正的病毒侵入方面的专家。斯蒂芬观察到，用一种叫做卡莫司他（Camostat）的物质，可以减少病毒的侵入。我们在这上面提供了帮助, 做了全病毒实验。是这样的，这种新冠病毒比起旧的非典病毒，会以更强的方式使用一种特定的跨膜蛋白酶。顾名思义，这是一种蛋白质分裂酶，只不过这不是病毒的酶，而是细胞的酶。细胞本身的外膜上就带有这种酶。带有这种蛋白质的细胞会非自愿地帮助病毒进入细胞，通过外膜穿透进去。它的原理是：病毒的表面蛋白在某个点上被切割，接触切割，这种切割是病毒通过细胞膜的第一步。这个病毒就是利用了细胞蛋白做到这一点。
有一种药物可以抑制这种细胞蛋白，叫卡莫司他。我这里特意说的是药物而不是物质，因为这是一个被批准治疗慢性胰腺炎的药物。但只有日本批准了。所以在日本，药店里可以买得到。我们知道的就这么多。我们知道它在细胞培养中起了作用，我们知道这种药在日本可以买到。这就是我们所知道的一切。但在此基础上，我们当然还可以做一些用其他物质目前无法做到的事情。也就是说，我们没有时间做大规模的动物实验，但我们这里有了一个批准了的物质。在某些特定情况下，可以现在就在临床对照试验中观察，看看患者接受这种物质后是不是有用。这是一项典型的药品核准标示外使用研究。这就是我们现在开始要做的事情。
主持人： 德罗斯滕先生，非常非常感谢您。我们今天学习了很多关于作用物质研究的知识。非常感谢您带领我们看到了事情的本质。
本文作者申明：这里的文字介绍，对话翻译，背景说明或评论完全基于个人兴趣，与德国北德广播公司NDR没有任何关系。
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