氯喹，一种在新冠期间极其引人注目的抗疟药物。美国总统特朗普亲自为它点赞，服用后自我感觉“完美”，并称之为“上帝的礼物”。味道真是好极了！但也有很多人说，这药根本没什么用，而且副作用大，跟毒药差不多。为什么会有这么大的差别？
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新冠动态/第十七期（第一部分）/2020-03-19
安雅·马提尼（Anja Martini）/NDR播客主持人（简称：主持人）
克里斯蒂安·德罗斯滕 (Christian Drosten)/病毒学教授（简称：教授）
主持人：这是认真的！这是默克尔总理昨晚说的话。她向我们呼吁：请遵守规定，留在家里。她没有用 “宵禁 ”这个词，但这种情况似乎也有可能。这是默克尔总理15年任期内首次突发性地发表电视讲话。德罗斯腾先生，从病毒学家的角度来看，作为总理发表这种讲话合适吗？
教授： 并不一定非要是病毒学家才可以说些什么。大家看到周边国家的情况，那里确实有宵禁。这是我们这个社会不希望看到的。我们必须把默克尔夫人在这里所做的，理解为一种努力，就是在没有宵禁的情况下，把德国搞好。我们还要看看，民众是否理解了这些。如果他们不这样做，也许到时候我们也要考虑宵禁了。目前情况看，当然还没有科学的数据表明，需要宵禁，或关闭学校，等等。所有这些个别措施都有一些起始数据，但最后，所有这些当然都是政治上的决定。
我们看到了邻国的宵禁，原来肯定也没有想要在这个时候实行。只是那里的科学家比较狡猾，他们建议政府说，你们必须实行宵禁，这样的话，就可以控制病例减少到多少个百分点。没人能明白这些。这是一个政治决定，同样来自于对非常多人死亡的情绪性印象，来自于一个慢慢承受不住的医疗保障系统。就像我们在法国部分地区看到的，意大利不再是唯一的国家。当然，像这种根据情绪化的印象来做政治决定，我们德国现在还不需要。但是，如果大多数群众不能理解这些，不遵守不要进入公共场所的规定，或者即使违反了规定也没有警察过来立即起诉，我们最后也会进入到这种状况。
主持人：有一个来自科学界的新消息。准确地说来自马赛。他们在实验一种抗疟疾药物。您知道些什么吗？
教授： 知道。氯喹是一种很早就有名的抗疟疾药。它有副作用。我们很早就知道，氯喹在细胞培养中对SARS，就是老的冠状病毒有作用。不仅仅对SARS冠状病毒，对其他许多引起类似细胞分泌机理的病毒也有效。问题是，它有用吗？
在SARS的时候，还没有对患者进行过这样的临床试验。这一发现原则上是到了疫情过后才出来的。我们知道，研究中有一个基本的东西，就是在细胞培养中看到一种物质对抗病毒有帮助，并不一定意味着，病人服用同样的物质就会被治愈。所有这一切都极其复杂。
其中一个简单的原因是，药物必须到达病毒所在的地方，就是要进到肺里。我们把它吞下去，它留在肠子里；或者我们从基础构建它，它留在血液里。而肺部的细胞，也就是病毒复制的地方，它们需要吸收这种物质。同时，真正起作用的往往不是药片中的物质本身，而是通过物质的再次代谢产生的代谢物。就是要在被感染的细胞里生成有效代谢物。人体里被感染细胞的新陈代谢与细胞培养皿中的细胞不同。没有办法相互比较，或者只能粗略比较。在这样的背景下，当我们在细胞培养中发现一种抗病毒有效物质时，我们一定要保持怀疑态度。
当然，细胞培养总是发现这类物质的第一步。从结构化学家的角度来说，我们观察到了病毒中的一个分子，然后再制作一个小分子。这个小分子会结合到某个地方，或阻断某个重要的位点。这可能就是一种药效物质的有针对性设计。
还有另一条路可走，这在过去往往也是成功的。就是说，收集一些化学工业为其它目的生产出来的有效物质。自然界也存在一些这样的物质。所以也有一些天然物质的收集。其中有初步线索表明，它们可能会帮助对抗某些酶，也就是病毒的某些蛋白质。比如说，自然界就有这样的分子，像植物或者真菌，因为这些生物身上也会有细菌和病毒。这些细菌和病毒都有酶。想一下，或许会发现，可能就会有防御分子在里面。有这样的天然物质收藏。再有就是化学品的收藏。甚至还有一些过去已经被批准的物质收藏，比如说针对其他病毒或针对某种疾病的物质。这个可称之为批准药物有效成分的收藏。人们可以得到这种所谓的库，物质库。部分可以通过购买，或在化工行业通过交换获得。
主持人：但是，这是否意味着这种疟疾药目前就没有希望了呢？
教授： 现在还只是这种思路的开始。抗疟药是一种批准了的药品。病毒学家在大约15年前就看到，氯喹是多个对症物质之一。他们做过试验。在培养细胞感染上病毒后，向其中添加某些物质，然后对细胞培养中的病毒复制情况进行测定。有时候会看到病毒繁殖的突然下降。
氯喹是这样的，在旧的SARS冠状病毒里可以看到，在细胞培养基中需要超过1微摩尔，即每升1000纳摩尔的氯喹，可以实现约50%的病毒复制，即只实现了50%的复制延缓。这个已经是上限了。这可不是什么值得让我兴奋的事情，也不会让我觉得马上需要跟进它。这就是最早的发现。不过现在氯喹是一种可以得到的物质，当然可以去试试。马赛的一个研究组正在做。他们有患者。
对于这样的临床研究，问题其实永远是：这个文献出版物告诉我们了什么？他们到底测量了什么？我们当然非常愿意从对这个疾病的临床研究中知道：对患者有用吗？目前对这种疾病来说，这些并不是一件容易的事。实际上，大多数患者即使没有药物治疗，无论怎样也会痊愈。所以，即使在电视上看到那么多糟糕的画面，我们必须始终认识到，大多数感染上新冠病毒的患者是会自愈的。大部分得上的人，根本不会遇到重症。许许多多患者虽然会感到身体不舒服，但不需要任何措施大约两周后就又康复了。在这种情况下遇到的困难是，比如从这样的患者群中找出来：谁是服用这个药活下来的。
这样就只能去找那些非常有针对性，非常严重的病例了。我认为，马赛的这个研究情况并不是这样。我没有从这项研究中看出有那么多非常严重的病例。我看到的是混合病例，有轻症，有重症但量少，甚至还有一些无症状的病例。我不明白这样做的意义。然后，在最简单的条件下做了这个临床试验。
这个试验就是用的最简单的方法，一组接受治疗，另一组不接受治疗。就是说，有一个对照组不接受治疗，另一个组的患者接受药物治疗。自然，这两个组的组成应该差不多相同。同样的年龄，同样的病症表现，或者，至少两组中轻症和重症患者的比例要相同。
接下来的问题是： 到底什么是终点？就是说，我们要量什么？判断药物是否有效的标准是什么？这项研究的作者做的是： 他们测量了从这些患者身上有多少病毒。这就是这里的标准。无关疾病的临床结果，只是单纯的病毒检测。这样的研究是有问题的。
我们原则上已经描述了研究的设计。现在，让我们进入问题部分。可惜，这个研究里有好几个东西需要讨论，一个研究到底能不能这么做。
首先，组的构成和建立并不是完全采用随机的方法。这不是一个随机性试验，就是说，不是采用随机性标准完成的试验。随机性标准的试验原则实际上就是抛硬币。病人来了，就说：好吧，你这种情况是硬币的这一面，说明你可以拿这个药片。而对于你，是硬币的另一面，你拿不到药片。而我们自己，作为临床医生，还有你，作为病人，都不知道给的药片里是否含有这种物质。所有药片的外观是一模一样的。只有研究负责人知道谁得到了含有这个物质的药片。但他不跟我们说话，只在最后做评价。这叫双盲研究。这是经常要做的，以消除在这类研究中的一些影响因素。如果不这么做，到以后必须开始进行统计的时候，所有的都会受到质疑。
这正是这个研究的问题，患者是怎么进来的。有一组接受药物治疗的病人来自自家医院。另外的病人是从别的医院接收过来的，没有得到接受这项试验的许可。病人因为许可问题得不到这个药物。所以，这里看到的两个组差别非常大。接受治疗的患者平均年龄为51岁，而未接受治疗的患者平均年龄为37岁。这是一个非常大的差别。同时，治疗组只有2例无症状患者，而非治疗组有4例。无症状是指患者在被纳入研究时没有任何症状。
遇到这些东西，必须要看第二遍，想第二遍。通过患者的混合产生出这么大的年龄差，意味着什么？这可能意味着，患者征集时的一些基本状况完全不同。有一家医院，患者做PCR检查很容易。另一家比较麻烦，病人要等到病重后才去医院。他们的平均年龄也比较大。因为平均说来，年龄大的人病得更重。注意，事情已经被串起来了。所有的东西都是相关的。这里不太好说，两个组的所有比较都是公平的。
还有一点，为什么病人会被医院接收？目前我们这里接收病人的情况仍然出于两种不同的原因。一个是隔离。患者其实根本就没病。但卫生局的人说：请去医院看看，因为病毒在人群中还是比较少见，我们要防止它的传播。另一个原因是疾病。病人生病了，需要治疗。这是不同的基本状况，导致了患者在不同时间里出现。这个研究看起来，如果从症状角度去观察，已经采用了保守的病人选择。
这里变得有些复杂了，让我来解释一下。我们可以设定一项研究，让它看起来治疗组比未治疗组的起始条件更差。就是常见的，为了让这个药产生效果，我们治疗了一组起步条件比较差的病人。他们的病情比较严重，年龄比较大等等。尽管如此这个药是有效的，病毒在他们身上很快消失了，肯定是这个药起作用了。因为从一开始就把药用在了有比较严重症状的患者身上，而不是那些没有接受治疗的患者。这里还有一些设定。接受治疗的患者年龄较大，里面无症状患者比较少。
但是，“但是” 来了，这里也许要对这种疾病的患者有一定的了解。我敢肯定，很多临床医生看到这个研究报告后，同样包括那些不了解这个背景的非医生，都会认为这是一个非常大的消息，是一个非常大的鼓舞，从现在起所有病人都会服用这个氯喹。然而，这项研究有一个很大的漏洞，这就是发生这一切的时间尺度。
这里的问题是：究竟要在哪一天测量病毒是不是消失了？究竟要在哪一天描述，患者如何开始进入研究，最后如何出来的？这个研究使用的时间尺度，并不是疾病发生的日子，而是患者纳入研究的日子。
这里有个现象，有两个不同的患者队列，它们在纳入研究时表现出强烈的年龄差别，51岁对37岁。对我来说这是个警讯，为什么这里会出现这种年龄上的差异。如果再看一下，两个无症状的在治疗组，四个无症状的在未治疗组，那么它给我拼出了这样一个画面，治疗组患者的病程已经进展得比较远了。就是说，不管什么时候患者被纳入研究，治疗组患者的病程在第一天就有可能比未治疗组发展得更晚。这就导致研究中出现，把苹果和梨这两种不同的东西作比较。
这里另外一个问题是，测量病毒浓度和病毒检出率的地方，不是在肺这个发病区，而是在喉部。整个研究中对病毒的测量不在肺部，而在喉部。这也是整个研究中最大的误区。
我们有很多经验。我们对慕尼黑患者中未被治疗的患者队列进行了最准确的描述。在这个慕尼黑群组中，我们看到病毒在喉部和肺部的浓度随着时间的推移会有怎样的表现。可以说，在发病初期，病毒在喉咙里。发病的第一个大约十天内，病毒就会自动消失。在这之后，很多患者的咽喉部只有极少或不常现的病毒可以检测到。但这和病毒在肺部的表现没有任何关系。在肺部的病毒才开始真正的复制，特别是在重症情况下。可以这么说，患者咽喉部的情况与临床上病情如何发展，是快速好转还是进入重症没有关系。所以，这个临床试验所测量的，与疾病的结果没有任何关系，与症状无关。它只是一个初期指标，说明疾病是怎么开始的。
所有患者，病毒浓度在第一周就会下降。现在想象一下，如果接受治疗的那一组再稍晚一点进入研究，而未接受治疗的那一组再早一点。后面出现的事情就很自然了。晚进入的那一组病毒继续以较快的速度从喉咙里消减，都跑到下面的肺里去了。消减很快的原因只是因为他们的病程更长而已。这里面是否还与治疗有关，从整个研究来看根本无法确定。也许，如果把这些人放在一起，不给他们服用氯喹，而是某种去痛片，研究的结果可能会是一样的。
主持人：看来，我们只能等待新药或者其它可能的药物了。可眼下还没有太多。
教授： 确实。当然，我也不想在这个问题上这么绝对。我想说两件事。首先，作者很可能不知道，目前很多医生面对这样的病人处在一种两难的境地。必须救治病人，但对这种病了解太少。这一切发生得太快，同样也对于这类第一次进行的临床研究。马赛那边的同事可能根本不知道，自己在评估的时侯走到另一个方向上去了。他们可能确实认为已经找到了解决办法。他们只想到了好的一面。我这里根本不是要指责他们什么。我只想说，鉴于我们对这种疾病的了解，我认为应该测量一些其他的东西，就是真正的临床结果。假如说不出来，可能再测测肺部的病毒量，那就更好了。
当然我也不能说这是可能的最佳选择。但对我来说，目前判断治疗方法的最好标准还是要看临床上的效果如何。而不是说，好像已经有了什么硬性的实验室标准。这方面的工作我们现在还在进行中。这是我想说的第一件事。
另一件，我现在也不想说氯喹没用。我想说的只是，这种研究不会让我们变得更聪明一点。遗憾的是，临床研究往往就是这样，真相还有第二层，有时还有第三层。对此必须非常小心。现在这对我很重要，因为我知道它是如何进行的。今天，德国各地的临床医生，也许还有全世界各地的临床医生都会来看这项研究，并进行讨论。他们中的很多人因为缺乏对这个疾病病程的了解而会按照这项研究去做。他们也会因为缺乏对试验过程的了解，把它当作一个实验室标准。但这个试验过程对很多人来说根本就不清楚。很多人会误认为，这些已经完全有说服力了。
主持人：只要这种说服力还没有出现在研究里，就意味着我们还是要继续自己照顾好自己，继续按照我们知道的那些措施来做：不要经常外出。
我觉得我们听众里有这么一个群体，他们对自己特别关注。这个带有“风险群体 ”标签的是很多年轻的风险患者。您能不能给我们解释一下，为什么大家都不要出门。这样做不光是为了保护老年人，同样也为了这样的年轻人。什么东西会影响到他们？
教授： 原则上，有基本风险的患者目前都不应该被感染。我们应该保护他们免受感染。他们是老年人，一种假设是从退休年龄算起。当然，年轻群体中有一些特殊风险患者，比如，有心脏病、肺部疾病，代谢性疾病，等等。我们把所有这些人都归结为风险群体，不管这种风险是因为年龄，伴随疾病，还是其他出现的疾病。不管年龄有多大，他们都有权利得到社会的保护。
当然，也有直接保护的可能。可以简单地对他们说，待在家里！其他人还可以继续像以前一样生活。我们昨天用英国的一项重大模型研究讨论过了，事情其实没那么简单。我们算过，如果把老年人这个最危险的群体，严格地隔离在家，几乎不会换来什么东西。你可能还是要有八倍于现在的呼吸机能力。这会把我们直接带进现在意大利的状况。换句话说，单纯保护这些风险群体没有意义。到最后他们实际上也没被保护到。这项模型研究甚至考虑到了，不是每个人都确定会配合这个措施。而且也不可能把每个人都完全隔离起来。
主持人：这意味着，这确实是一件全社会的任务。
教授： 对，就是这样。就是说，这种直接的保护，这种直接的想法：好吧，那就让风险患者干脆把自己关在家里。这样不行。这是一项全社会的任务。通过减少人口中的感染，间接承担起一种保护任务。因此实行了保持社交距离，因此决定了关闭学校作为预防措施，等等。这是一个挑战，这是默克尔夫人昨天明确表达了的一个信息。这也是对社会中每一个人的理性和社会行为的一种诉求。必须现在就减少感染事件的发生。要做到这一点，必须要有社会交往上的距离感。我们只能希望，我们的社会足够的成熟，足够的深思熟虑，同时也足够的利他。能够清楚地意识到，这种保持社会交往距离的做法，最终保护的是社会中的最弱者，措施也是针对他们设立的。
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本文作者申明：这里的文字介绍，对话翻译，背景说明或评论完全基于个人兴趣，与德国北德广播公司NDR没有任何关系。
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